Comprendre la migraine

Environ 2,7 millions de Canadiens ont reçu un diagnostic de migraine. (Statistiques Canada)

Ce nombre est « probablement une sous-estimation » puisque les personnes migraineuses ne vont pas toutes chercher une aide professionnelle. Cela s’explique sûrement par le fait que dans le milieu médical, lorsqu’il s’agit des maladies chroniques douloureuses, il est trop souvent prescrit des antidouleurs sans plus.

La migraine est incapacitante et n’a rien à voir avec la céphalée usuelle. Si nous pouvons endurer un mal de tête, c’est impossible avec une vraie migraine ce qui peut avoir de lourdes répercussions sur la vie quotidienne.

La migraine est une pathologie complexe. En effet, nous connaissons de mieux en mieux la physiopathologie, mais les causes sont encore mal connues. Les facteurs déclenchants, de leur côté, sont nombreux et varient d’une personne à une autre. C’est ce que nous découvrirons dans cet article.

Un peu plus sur la migraine

Le mot migraine provient du grec hêmi signifiant moitié et kranion, crâne. La mythologie grecque évoque la migraine avec la naissance d’Athéna qui résulterait d’un violent mal de tête du dieu Zeus qui obligea Héphaïstos à lui ouvrir le crâne d’un coup de hache!

Le degré de sévérité des migraines est extrêmement variable. Autrement dit, non seulement les crises migraineuses varient d’une personne à l’autre, mais en plus elles varient chez une même personne.

Nous distinguons deux principaux types de crises migraineuses :

  1. Les crises de migraine sans aura (70 à 90 % des personnes migraineuses);
  2. Les crises de migraine avec aura (20%), c’est-à-dire accompagnées ou précédées par des troubles neurologiques transitoires, comme expliqué ci-dessous.

 

Symptômes et phases d’une migraine

  • Une migraine se produit généralement en quatre phases.

1ère phase : le prodrome [2]

Entre 10% et 20% des migraineux présentent des symptômes prémonitoires jusqu’à 48h avant leurs migraines.

Durée : Quelques heures, voire quelques jours

Symptômes :

  • Sautes d’humeur/ Irritabilité
  • Dépression
  • Bâillements/Fatigue voire insomnie
  • Sensibilité à la lumière et/ou au bruit
  • Perception d’odeurs ou de goûts inhabituels
  • Troubles de la concentration
  • Difficulté à parler
  • Tension musculaire (cou et épaules)
  • Pulsions alimentaires
  • Nausées
  • Augmentation des envies d’uriner
  • Constipation ou diarrhée

2e phase : l’aura

Seulement environ 20 % des personnes souffrant de migraine ressentent une aura, soit environ une personne migraineuse sur cinq.

Durée : entre 5 et 60 minutes avant le début du mal de tête

Symptômes :

  • Apparition de formes géométriques dans le champ visuel
  • Perception de lignes ondulées ou de points
  • Perception de points lumineux clignotants ou scintillants
  • Taches aveugles
  • Vision brouillée
  • Perte de la vue passagère
  • Picotements ou sensation d’engourdissement dans les bras ou au visage
  • Tintements d’oreilles
  • Altération de l’odorat, du goût ou de la sensibilité

3e phase : la crise migraineuse

Durée : 4 à 72h

Symptômes :

  • Douleur lancinante
  • Sensation d’avoir une perceuse dans la tête qui vrille le cerveau
  • Douleur semblable à des coups de pic à glace
  • Douleur à type de brûlure
  • Douleur à la nuque et raideur de celle-ci
  • Nausées/ Vomissements
  • Étourdissements
  • Insomnie
  • Congestion nasale
  • Anxiété/ Humeur dépressive
  • Hypersensibilité à la lumière, aux bruits et odeurs

4e phase : Postdrome.

Durée : 24 à 48 h

Symptômes :

  • Incapacité à se concentrer / Absence de compréhension,
  • Fatigue
  • Humeur dépressive / Humeur euphorique

 

La physiopathologie des crises 

Les mécanismes de la migraine commencent à être bien connus même s’il reste encore de nombreuses questions non résolues. La migraine est due à une excitabilité neuronale anormale, comme c’est le cas pour l’épilepsie ou certains troubles du mouvement (dyskinésies paroxystiques).

Ce phénomène est lui-même lié à une prédisposition génétique, modulée par des facteurs environnementaux (hormones, stress, aliments…). Si l’on ne sait toujours pas comment une crise migraineuse se déclenche, le rôle de l’hypothalamus (le lien entre les fluctuations hormonales et la migraine chez la femme trouve son origine dans l’hypothalamus) a été confirmé par l’imagerie : il pourrait être un « générateur » des crises de migraine [3].

Ainsi, l’aura migraineuse est probablement provoquée par un dysfonctionnement transitoire du cortex qui entraîne une vague lente de dépolarisation des neurones, de l’arrière du cerveau vers l’avant. On parle de « dépression corticale envahissante » (DCE). Ce phénomène est observable par imagerie fonctionnelle au cours de crises de migraine avec aura spontanée. Il entraîne une baisse transitoire de l’activité des neurones, avec une légère diminution du débit sanguin cérébral. Cela explique les troubles neurologiques visuels, sensitifs, du langage, ou la faiblesse motrice ressentie.

Dans le cas de la migraine hémiplégique familiale, les mutations connues ont les mêmes conséquences : une augmentation de potassium et de glutamate dans la fente synaptique qui sépare deux neurones. Ceci conduit à une hyperexcitabilité neuronale et à une augmentation de la sensibilité à la dépression corticale envahissante.

Inflammation et hyperviscosité sanguine

Selon les travaux du professeur et médecin américain Michael Moskowitz (article paru dans le « Lancet »), les migraines et autres maux de tête sont étroitement liées aux processus de l’inflammation et de l’hyperviscosité sanguine.

La victime est en fait une personne au système circulatoire hypersensible. Ce système réagit par un spasme des artères cérébrales, suivi d’une vasodilatation des petites artères périphériques du crâne, qui provoque les symptômes du mal de tête.

Moskowitz a montré dans des modèles expérimentaux qu’une crise de migraine est déclenchée lorsque les fibres du nerf trijumeau libèrent des neuropeptides qui entraînent une vasodilatation des vaisseaux sanguins des méninges, une inflammation et une douleur, parfois en réponse à un signal provenant du cerveau sous-jacent. La douleur vient de la neuroinflammation des structures du cerveau qui ressentent la douleur.

Étant donné que plusieurs régions du cerveau et plusieurs neurotransmetteurs sont impliqués, c’est pourquoi il y a une si grande variété de symptômes qui l’accompagnent. Il existe par ailleurs une activation anormale de neurones dans le tronc cérébral et l’hypothalamus, qui contribue au déclenchement, à l’amplification et/ou à la persistance du message douloureux.

Génétique

Les experts en la matière suggèrent que les migraines peuvent être liées à des mutations génétiques qui touchent certaines régions du cerveau. Des scientifiques ont identifié au moins 38 régions du génome qui subiraient de telles mutations. Il n’y a pas un gène unique en cause, mais plutôt une association de plusieurs variants génétiques, sauf pour la migraine hémiplégique familiale qui est monogénique. [4]. Par ailleurs, les migraines sont plus fréquentes chez les personnes qui ont un autre trouble neurologique ou une maladie héréditaire (p. ex., dépression, anxiété, accident vasculaire cérébral, épilepsie, asthme, hypertension). Un enfant de parents migraineux n’est pas condamné à le devenir mais a 50% de risques de le devenir si un des parents l’est et 75% si les deux le sont.

Les facteurs déclenchants

J’insisterai sur le fait que les facteurs déclenchants ne sont pas les causes des migraines : la cause de la migraine n’est aujourd’hui pas connue. Ces facteurs déclenchants varient d’une personne à l’autre, sont inconstants chez le même individu, doivent parfois être associés et peuvent changer au cours de la vie.

Connaître ses déclencheurs et ses premiers symptômes du prodrome est utile pour le migraineux, car cela peut lui permettre de planifier à l’avance la perturbation imminente de la vie ou de commencer les interventions plus tôt.

Avertissement : le diagnostic médical ne doit pas être négligé car des céphalées peuvent avoir comme cause une maladie grave ou une lésion organique (tumeur, glaucome, anévrisme, hypertension, etc.)

  1. Alimentation

Les allergies et intolérances alimentaires : L’implication des allergies et des hypersensibilités alimentaires dans la migraine n’est plus à démontrer. Ces causes représentent les 2/3 des migraines! (Voir le livre de Mario Chaput « Le traitement naturel des céphalées et des migraines », p.31 à 35)

Ces réactions excessives du système immunitaire provoquent une inflammation associée à la libération d’histamine, de sérotonine, de prostaglandines pro-inflammatoires et de thromboxanes. Ne pas oublier que les réactions aux aliments peuvent être retardées et provoquer une migraine jusqu’à 24 à 48h après la consommation. On considère que chaque individu possède son propre « tableau » d’intolérances. À noter que les migraineux raffolent généralement de l’aliment impliqué ! La tenue d’un journal alimentaire demeure la meilleure méthode pour déterminer les déclencheurs alimentaires spécifiques au client ou leur faire faire un test d’intolérance alimentaire.

Intolérance à l’histamine : L’histamine pourrait également jouer un rôle en dilatant les vaisseaux sanguins, déclenchant les douleurs migraineuses [5]. Cette théorie est justifiée par le fait que les études ont souvent identifié de faibles concentrations de DAO dans le sang des personnes souffrant de migraines.

En outre, de nombreux migraineux ont observé un lien entre la consommation d’aliments contenant de l’histamine et leurs crises de migraine [6]. Les scientifiques ont observé que les femmes enceintes sont moins susceptibles de souffrir d’une intolérance à l’histamine. Cela pourrait être dû au fait que les fluctuations hormonales pendant la grossesse assurent un taux de DAO important dans le corps. Après la naissance, cependant, les valeurs reviennent à la normale et l’intolérance à l’histamine revient habituellement à son maximum.

Le glutamate monosodique (GMS) : peut déclencher des migraines redoutables chez 10 à 15 % des personnes migraineuses.

La tyramine et la phényléthylamine[7] : acides aminés contenus principalement dans les aliments vieillis et fermentés, serait aussi un facteur déclenchant.

Alcool et tabac : l’alcool induit une stimulation du SRF (serotonin releasing factor) permettant une libération accrue de sérotonine par les plaquettes sanguines et une vasodilatation, deux phénomènes déclenchants des migraines. Le tabac, quant à lui, induit une hypoxie (manque d’oxygène). Il constitue un vasoconstricteur responsable de la 1ère étape de la crise vasculaire de la migraine.

Acide gras oméga-6 : En naturopathie, nous savons que les omégas-6 sont inflammatoires, mais de récentes études, dont celle de l’Institut National de la Santé américain (NIH) vient de confirmer qu’un type d’oméga-6, l’acide linoléique, joue un rôle prépondérant dans la survenue des migraines.

Explications : L’acide linoléique, présent dans la majorité des huiles végétales est responsable de la synthèse, par l’organisme, de certaines molécules agissant comme des médiateurs de douleurs. L’équipe de Christopher Ramsden, spécialiste en neuroscience nutritionnelle du NIH de Washington, a réalisé des analyses de sang afin de mesurer la concentration en molécules médiatrices de douleurs. Elle a observé qu’une réduction des apports alimentaires en acide linoléique diminuait la teneur sanguine en ces médiateurs de douleurs. Au cours d’un essai clinique, réalisé en 2013, ils ont montré chez 56 personnes souffrant de crises migraineuses qu’un régime pauvre en oméga-6, mais riche en oméga-3, réduisait davantage la fréquence et l’intensité des maux de tête qu’un régime basé uniquement sur la réduction d’omégas-6. Comme vous le savez déjà dans la plupart des pays occidentaux, l’équilibre entre les consommations d’oméga-3 et d’oméga6 est loin d’être atteint et la plupart des gens consomment 10 à 20 fois plus d’oméga-6 que d’oméga-3.

  1. La fatigue oculaire

Est souvent associée à des tensions musculaires provenant du besoin de maintenir une présence visuelle soutenue, par exemple lors d’un travail prolongé à l’ordinateur ou en lisant longtemps. Pour éviter ce problème, attention à la lumière bleue (installer des filtres), faire son examen de la vue régulièrement, faire des pauses devant les écrans et éviter les reflets sur écran.

  1. Un foyer d’infection

Un foyer d’infection dentaire chronique, une sinusite chronique, une infection ou une inflammation de l’oreille interne, peuvent aussi provoquer des migraines et maux de tête. Les infections, ou les toxines qu’elles produisent, augmentent la réaction inflammatoire produite par le système immunitaire qui lutte pour éliminer l’intrus; En cas de doute, consultez!

  1. Stress

Dans 50 à 80% des cas, les patients rapportent le stress comme un facteur déclenchant de la crise migraineuse [8]. Les facteurs sanguins de libération de la sérotonine, les catécholamines et STH sanguins, cortisol (hormones du stress) sont plus élevés chez les migraineux. La sérotonine a la particularité d’influer profondément sur la circulation sanguine (plaquettes, calibre des vaisseaux sanguins et inflammation) Voir les facteurs hormonaux ci-dessous. Si le stress est en cause, l’adresser avec nos outils préférés et adapter à la personne.

  1. Les facteurs psychologiques

Retrouvés par ordre de fréquence : l’anxiété, les contrariétés, l’angoisse, la déprime, le choc émotionnel, l’émotion vive et l’excitation.

  1. Les facteurs hormonaux

La testostérone : Certaines hormones, comme la testostérone semblent protéger contre les migraines alors que d’autres, comme : La prolactine, semblent au contraire les intensifier.

Les œstrogènes [9] apparaissent comme un facteur clé dans la survenue des migraines. Les variations ou les chutes des taux d’œstrogènes peuvent déclencher une crise migraineuse en cours de cycle menstruels, souvent avant ou pendant leurs menstruations, due à l’augmentation de l’inflammation et de l’hyperviscosité sanguine.

Notez que pendant la seconde moitié du cycle féminin, lorsque le taux de progestérone est plus important que celui des œstrogènes, une enzyme serait produite et inhiberait les centres antidouleur naturels. La grossesse, la périménopause, avec le débalancement du ratio œstrogène/progestérone, et la ménopause peuvent donc être associées à une augmentation ou à une réduction de la fréquence des crises migraineuses.

La dopamine [10-11] joue un rôle dans le contrôle de la sensibilité sensorielle. Selon des chercheurs de l’Université du Michigan, des études d’imagerie cérébrale ont prouvé que pendant une crise migraineuse, les niveaux de dopamine diminuent de manière significative.

Ceci signifie que les signes sensoriels normalement imperceptibles venant de la peau ou des muscles peuvent entraîner beaucoup de douleur. D’autres études d’imagerie cérébrale ont prouvé que les migraines sont associées à la diminution de la matière grise dans le cerveau, impliquant la gestion de l’émotion, la perception, la mémoire et les fonctionnements d’exécution tels que la mémoire temporaire de travail et l’autorégulation.

Sérotonine [12 à 20] : Durant une crise de migraine, on retrouve dans le liquide céphalorachidien du patient une augmentation de 30% en moyenne du taux de 5-HIAA, montrant une production importante de sérotonine (Bousser et al. 1986; Ferrari et al. 1993). L’origine de la sérotonine lors d’une crise pourrait provenir des plaquettes sanguines (Fozard et al. 1994), mais également des fibres périvasculaires issues du NRM (noyaux raphé) (Launay et al. 2003). Il est intéressant de noter que le début d’un traitement aux antidépresseurs a tendance à provoquer des céphalées chez les migraineux. L’hypothèse est que les antidépresseurs entraînent une augmentation transitoire du taux de sérotonine libre (extracellulaire) qui provoquerai les céphalées. Il a été avancé que les patients migraineux pourraient présenter un déficit chronique de sérotonine et la crise serait la conséquence d’une augmentation soudaine de son taux. Ceci sous-entendant une dérégulation sérotoninergique. Or, si le niveau de sérotonine est naturellement bas chez le patient migraineux, cela pourrait être la conséquence d’une déplétion chronique en L-tryptophane ; c’est le constat de l’équipe de Ren (Ren et al. 2018) qui enregistre chez des patients migraineux des niveaux bas de cet acide aminé.

Finalement, cet ensemble de dérégulations retrouvé chez ces migraineux ne serait-il pas l’expression d’un trouble métabolique beaucoup plus global ?

  1. L’hypoglycémie et diabète

Les fluctuations rapides du taux de sucre sanguin affectent la circulation en plus de favoriser l’inflammation.

  1. La thyroïde

Une glande thyroïde qui vacille peut déclencher des maux de tête et inversement les migraineux ont un risque accru de 41% de développer une hypothyroïdie. C’est ce que suggère plusieurs études, dont celle-ci citée en référence : [21];

  1. L’obésité

Il existe une incidence de la migraine de 48%, en particulier avec aura (77% des migraineuses) chez les femmes présentant une obésité morbide. Cette incidence particulièrement élevée pourrait être due à la production d’œstrogènes au niveau du tissu adipeux, ainsi qu’au syndrome métabolique associé à l’obésité qui est pro-inflammatoire et pro-thrombotique.

  1. Plusieurs autres facteurs environnementaux
  • Les conditions météorologiques (variations de température ou de la pression barométrique);
  • La lumière (vive ou clignotante, rayons aveuglants du soleil, ampoules fluorescentes et surtout néon, écran de télévision, d’ordinateur ou de cinéma;
  • Les bruits forts et excessifs;
  • Les odeurs fortes : Parfums, diluant pour peintures et fumée secondaire;
  • Plombages au mercure : Certaines références mentionnent également de ne pas négliger les métaux lourds présents dans les amalgames dentaires comme origine possible de migraine;
  • Une autre piste insuffisamment explorée : les xénobiotiques. Nous vivons baignés dans une véritable soupe de composés toxiques issus de notre mode de vie et des matériaux modernes : pesticides, métaux lourds, moquettes, colles, peintures, plastiques, désodorisants d’intérieur et même parfums. Un bon point de départ serait de diminuer au maximum l’exposition à ces composés.
  1. Les allergies saisonnières

Elles peuvent amplifier une migraine, à cause de l’histamine libérée.

  1. Le manque de sommeil

Si le manque de sommeil peut contribuer aux migraines, il en va de même pour l’excès de sommeil. Les troubles du sommeil, les grasses matinées et le décalage horaire sont loin d’être les seules perturbations du sommeil susceptibles de déclencher des migraines. Si vos céphalées ont tendance à survenir tôt le matin, c’est qu’elles sont peut-être liées à vos habitudes de sommeil ou au repas de la veille.

  1. Abus de médicaments

Certaines personnes souffrent de céphalées chroniques quotidiennes induites par une surconsommation médicamenteuse. Elles se déclenchent le plus souvent chez les migraineux qui souffrent de crises très fréquentes et consomment des antalgiques simples ou des triptans plusieurs jours par semaine [22] (médicament contre la migraine; agonistes sérotoninergiques qui agissent sur le système trigéminovasculaire).

Précisons que les triptans peuvent provoquer des oppressions thoraciques. Si des médicaments sont parfois incontournables en pleine crise, la modération à bien meilleur goût. L’idéal serait d’utiliser le médicament en cas de crise aigüe et une thérapie naturelle sur le long terme pour soigner le terrain migraineux et pouvoir diminuer les médicaments graduellement.

L’importance de tenir un journal de migraine

Pour essayer de trouver le/les facteur(s) déclenchant(s), la première chose à faire serait de tenir un journal de migraines pour y noter le déroulement et les caractéristiques de chaque crise :

  • Date et heure;
  • Fréquence ;
  • Durée ;
  • Facteurs déclenchants
  • Les signes avant-coureurs (prodromes) ;
  • Le type des crises (avec aura ou sans aura) en décrivant les symptômes de l’aura ;
  • La localisation de la migraine ;
  • Les médicaments ou suppléments utilisés pour calmer la douleur;
  • Les aliments ingérés la veille et le jour même;
  • Moment du cycle menstruel;
  • Préciser s’il y a eu des stress particuliers.

Ce journal est le meilleur moyen de tester les différentes interventions et de suivre leur efficacité. Cela permet de repérer ce qui déclenche ou annonce la crise, afin de ne plus se laisser surprendre et agir dès les premiers signes.

Conclusion

Tel que vu dans l’article, les causes de la migraine ne sont pas encore tout à fait connues. Nous connaissons cependant les facteurs déclencheurs qui peuvent mener à une crise. En naturopathie, nous pouvons aider les gens dans la prévention des crises en faisant un plan adéquat et en travaillant sur les déclencheurs. Le travail n’est pas simple mais nous avons plusieurs outils pour intervenir en prévention.

À noter que la naturopathie ne remplace pas la médecine conventionnelle. Les naturopathes peuvent intervenir dans une approche intégrative en collaboration avec les autres professionnels de la santé.

 

Références :

  1. ÉLIZABETH LEROUX M.D « La migraine, bien plus qu’un mal de tête » (2015)
  2. Giffin N., Ruggiero L., Lipton R., Silberstein S., Tvedskov J., Olesen J., et al. (2003) Symptômes prémonitoires dans la migraine: une étude de journal électronique. Neurologie 60 : 935-940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  3. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0035378713007613.
  4. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine – Padhraig Gormley et al. – Nature Genetics (2016)- published online 20 june 2016 (abstract accessible en ligne)
  5. Die verschiedenen Gesichter der Histaminintoleranz, https://www.aerzteblatt.de/archiv/53958/Die-verschiedenen-Gesichter-der-Histaminintoleranz
  6. Alstadhaug, K.B.: Histamine in Migraine and Brain. Headache : The Journal of Head and Face Pain. 54, 246–259 (2014).
  7. https://www.webmd.com/migraines-headaches/tyramine-and-migraines
  8. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0035378713006887
  9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0035378705851148
  10. https://n.neurology.org/content/49/3/650.full
  11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11200788/
  12. Azimova, J. E., K. V. Skorobogatykh, A. V. Sergeev, et E. A. Klimov. 2016. « Migraine and depression: efficacy and safety of antidepressant therapy ». Zhurnal Nevrologii I Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova 116 (11): 35-40. https://doi.org/10.17116/jnevro201611611135-40 .
  13. Bousser, M. G., J. L. Elghozi, D. Laude, et T. Soisson. 1986. « Urinary 5-HIAA in Migraine: Evidence of Lowered Excretion in Young Adult Females ». Cephalalgia: An International Journal of Headache 6 (4): 205-9. https://doi.org/10.1046/j.1468- 2982.1986.0604205.x
  14. David, D. J., et A. M. Gardier. 2016. « The pharmacological basis of the serotonin system: Application to antidepressant response ». L’Encephale 42 (3): 255-63. https://doi.org/10.1016/j.encep.2016.03.012
  15. Ferrari, Michel D, et Pramod R Saxena. 1993. « On Serotonin and Migraine: A Clinical and Pharmacological Review ». Cephalalgia 13 (3): 151-65. https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.1993.1303151.x
  16. Lance, J. W. 1991. «5-Hydroxytryptamine and Its Role in Migraine ». European Neurology 31 (5): 279-81. https://doi.org/10.1159/000116754
  17. Nagy-Grócz, Gábor, Zsuzsanna Bohár, Annamária Fejes-Szabó, Klaudia Flóra Laborc, Eleonóra Spekker, Lilla Tar, László Vécsei, et Árpád Párdutz. 2017. « Nitroglycerin Increases Serotonin Transporter Expression in Rat Spinal Cord but Anandamide Modulated This Effect ». Journal of Chemical Neuroanatomy 85 (novembre): 13-20. https://doi.org/10.1016/j.jchemneu.2017.06.002 .
  18. Ren, Caixia, Jia Liu, Juntuo Zhou, Hui Liang, Yayun Wang, Yinping Sun, Bin Ma, et Yuxin Yin. 2018. « Low Levels of Serum Serotonin and Amino Acids Identified in Migraine Patients ». Biochemical and Biophysical Research Communications 496 (2): 267-73. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.11.203 .
  19. Sicuteri, F. 1961. « Introduction of serotonin antagonists in therapy ». La Clinica Terapeutica 21 (octobre): 394-423.
  20. Xu, Xiao-min, Yang Liu, Mei-xue Dong, De-zhi Zou, et You-dong Wei. 2017. « Tricyclic Antidepressants for Preventing Migraine in Adults »: Medicine 96 (22): e6989. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006989
  21. https://headachejournal.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/head.12943
  22. https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200060060-00003
Lorenza Saverioni, ND.A.

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